Cafeína
Farmacocinética
Vias de administração da cafeína:
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Intraperitoneal
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Subcutânea
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Intramuscular
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Retal
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Oral
A via oral é a mais usada e aceite, uma vez que é facilmente aplicável.
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Absorção e Distribuição [1]-[3]
A cafeína é uma substância absorvida rápida e eficientemente, através da via oral, distribuindo-se uniformemente por todos os tecidos.
Apresenta 99% de biodisponibilidade, atingindo a concentração máxima no sangue 15 a 45 minutos após a sua ingestão, com um valor de 8-10 mg/L para as doses de 5-8 mg/kg.
Para doses inferiores a 10 mg/kg, a cafeína tem um tempo de semivida de 2,5-4,5h em seres humanos, sendo que não há diferenças entre jovens e idosos.
Há aumento do tempo de semivida:
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durante o período neonatal - devido à menor atividade do citocromo P450 e da imaturidade relativa de algumas vias de desmetilação e acetilação, passado o tempo de semivida para 80-100h
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casos de disfunção hepática (cirroses e hepatites virais)
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durante a gravidez
No ser humano adulto, o tempo de semivida da cafeína pode estar reduzido cerca de 30%-50% em fumadores, em comparação com os não fumadores.
O tempo de semivida da cafeína não é afetado pela obesidade; a ingestão de alimentos não afeta a sua absorção.
A clearance da cafeína é sensivelmente 1-3 mg/kg/min, com ingestão de baixas doses.
Uma vez que a farmacocinética da cafeína está sujeita ao valor da dose, verifica-se que para maiores doses, há diminuição da clearance, o que sugere uma saturação do metabolismo. Assim, no caso de níveis séricos elevados, a eliminação segue uma cinética de ordem zero.
O valor mais baixo para a Teobromina pode ser explicado pela falta do grupo metilo no N-1 que é significativa para a ligação com as proteínas plasmáticas.
A cafeína é suficientemente hidrofóbica para atravessar todas as membranas biológicas e é distribuída rapidamente por todo o corpo.
O volume de distribuição é de cerca de 0,7 L/kg. Não parece haver acumulação de cafeína em quaisquer órgãos ou tecidos e também tem sido detectada na saliva, sémen e leite materno.
A cafeína não tem um efeito significativo de primeira passagem, passando rapidamente para a saliva.
Atravessa a barreira placentária, no entanto, apenas 1% da quantidade ingerida pela mãe é consumida pelos fetos humanos.
Metabolismo e Excreção [1],[4]
A cafeína é facilmente absorvida pelo tracto gastrointestinal e a sua excreção é predominantemente renal.
Após ser administrada por via oral, a cafeína é metabolizada no fígado, por N-desmetilação, sendo convertida em Teofilina, Teobromina e Paraxantina, pelo citocromo P450, nomeadamente pela CYP1A2, sofrendo assim degradação no N-7, N-1 e N-3, respetivamente
Deste modo, a conversão resulta em 4% de Teofilina, 12% de Teobromina e 84% de Paraxantina, tal como se pode verificar no esquema seguinte.
Adaptado de Sinclair & Geiger, 2000.
A CYP1A2 é responsável por cerca de 95% do metabolismo.
Quanto à Teofilina, é quebrada em ácido 1-metilúrico e em ácido 1,3-dimetilúrico.
Relativamente à Teobromina, é desmetilada em 3-metilxantina e 7-metilxantina, sendo oxidadas em ácido 7-metilúrico e ácido 3-metilúrico, respetivamente. Além disso, uma quantidade de Teobromina também pode ser diretamente oxidada em ácido 3,7-dimetilúrico que posteriormente sofre biotransformação.
Por último, a Paraxantina é convertida em 5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracilo (AFMU) pela N-acetiltransferase polimórfica (NAT2). Também pode ser hidroxilada a ácido 1,7-dimetilurico e desmetilada a 1-metilxantina pelo CYP1A2, que posteriormente sofre hidroxilação pela xantina oxidase (XO) formando 1-metiluracilo.
Os principais metabolitos excretados na urina são o ácido 1-metillúrico, AFMU, 1-metilxantina, ácido 1,7-dimetillúrico e 1,7-dimetilxantina.
Apenas uma pequena percentagem, cerca de 1 a 2% da dose ingerida em humanos, é excretada inalterada na urina.
A CYP1A2, responsável por cerca de 95% do metabolismo da cafeína, está presente em outros tecidos além do fígado, nomeadamente o cérebro e os rins, desempenhando assim um papel essencial na metabolização da cafeína.
A proporção de excreção de cafeina nas mulheres é especialmente relevante uma vez que na prática de exercícios intensos, estas exibem uma maior eliminação de cafeína quando comparadas com os homens.
A nicotina é indutora enzimática da CYP1A2, aumentando a eliminação da cafeína, explicando o facto de provavelmente os fumadores terem tendência a um maior consumo de cafeína.
Pelo contrário, os antibióticos, como as quinolonas, mostraram um aumento da sua concentração.
É de salientar que existem fatores que influenciam o metabolismo da cafeína como a dieta, sexo, peso, consumo de certas drogas, hidratação e o tipo de exercício físico. Naturalmente, estes vão também influenciar a quantidade de cafeína total excretada na urina.
Fontes Bibliográficas:
[1] Soares, Ana, Fonseca, Bruno - Cafeína. Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, 2004/2005. Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia e Análises Toxicológicas I
[2] Porciúncula L. et al. (2013)The Janus face of caffeine. Neurochemistry International 63:594–609
[3] Nehlig. A. (1999) Are we dependent upon coffee and caffeine? A review on human and animal data. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 23:563–576
[4] Carrilo. J, Benitez. J. Clinically (2000) Significant Pharmacokinetic Interactions Between Dietary Caffeine and Medications. Clin Pharmacokinet; 39 (2):127-153